外周痛覺神經元感受到疼痛信號，隨后將信號傳遞到更高的大腦中樞，以產生適當的感覺知覺，并調節生理和行為反應。延髓腹外側區( VLM)是痛覺下行調控通路的重要組成部分，電刺激或在該腦區注射谷氨酸和GABA激動劑均能發揮鎮痛作用。藍斑核（LC）去甲腎上腺素能神經元投射下行纖維到達脊髓背角,釋放去甲腎上腺素(NE)抑制疼痛信號向上傳遞。對于VLM與LC之間存在的連接是直接的還是間接的，存在爭議。

2023年3月9日美國國家牙科和顱面研究所Mark A. Hoon在Nature Neuroscience雜志上發表文章揭示了延髓腹外側區可通過作用于藍斑核下行疼痛通路調控痛覺反應。

1、尾側VLMTH陽性神經元調控疼痛反應

研究人員通過免疫熒光實驗發現辣椒素激活的尾側VLM神經元絕大多數是酪氨酸羥化酶（TH）陽性神經元，更進一步原位雜交實驗發現TH陽性神經元為興奮性神經元。光纖鈣成像記錄系統發現在接受辣椒素、熱刺激和機械性刺激后尾側VLM -TH陽性神經元活性明顯增加。

研究人員通過哈格里夫斯試驗（測試動物在接受熱刺激后熱閾值）發現在慢性激活尾側VLM -TH陽性神經元能夠抑制小鼠對熱刺激的反應，增加熱板試驗中舔舐反應的潛伏期時間，具有鎮痛效應。這種效應并不會出現在癢覺、冷覺等刺激中。與之相反的是，在慢性抑制尾側VLM -TH陽性神經元能夠增強小鼠對熱刺激的響應。

圖1：尾側VLMTH陽性神經元調控疼痛反應

2、尾側VLM -TH陽性神經元與藍斑核形成直接連接，調控疼痛信號

在TH-cre小鼠VLM尾側注射順行示蹤病毒，免疫熒光實驗發現在導水管周圍灰質區、室旁下丘腦、室旁丘腦和終紋床核觀察到神經投射，其中LC區域投射密度較多。逆行示蹤實驗發現LC區域神經元也逆行投射到VLM腦區。慢性激活VLM尾側TH陽性神經元后投射到脊髓（SC）的LC區域的神經元活性也增強，并能抑制小鼠對疼痛刺激的反應，這就表明VLM-LC存在直接的神經連接，與下行投射到脊髓，形成VLM-LC-SC環路，并調控疼痛反應。

圖2：尾側VLM-TH陽性神經元與LC存在直接神經連接

3、去甲腎上腺素介導尾側VLM-TH陽性神經元調控疼痛反應

弗氏完全佐劑誘導小鼠出現炎癥性疼痛反應，慢性激活尾側VLM -TH陽性神經元可發揮緩解疼痛的作用。已有研究表明在脊髓注射去甲腎上腺素激動劑可發揮鎮痛作用。研究人員α -2腎上腺素能受體拮抗劑能夠完全阻斷慢性激活尾側VLM -TH陽性神經元引起的鎮痛效應。

而腎上腺素能受體激動劑能夠阻斷慢性抑制尾側VLM -TH陽性神經元引起的疼痛效應。進一步通過基因編輯技術CRISPR敲除合成去甲腎上腺素的關鍵基因TH后，激活VLM-LC-SC環路并不能發揮鎮痛作用。

圖3：去甲腎上腺素介導尾側VLMTH陽性神經元調控疼痛反應

總結

本文發現在VLM尾側存在一類去甲腎上腺素能神經元，慢性激活該類神經元可發揮鎮痛作用，抑制該類型神經元誘發疼痛反應。進一步病毒示蹤實驗實驗發現該類型神經元投射到藍斑核，并與脊髓形成連接，調控疼痛信號。